... Quimioterapia ...

Discusión

La quimioterapia forma parte de los procedimientos terapéuticos en algunas neoplasias del aparato locomotor. Se utilizan fármacos denominados antiblásticos cuyo efecto es citotóxico. La utilización de estos fármacos comporta problemas de toxicidad aguda o crónica debido a que no se pueden controlar este efecto citotóxico sobre las células normales. La administración cíclica de los antiblásticos y su asociación con otros fármacos son modalidades terapéuticas corrientes dirigidas a limitar la toxicidad sobre las células normales y a obtener una acción sinérgica (por parte de los diferentes medicamentos) sobre las células neoplásicas. los antiblásticos pueden clasificarse en función del mecanismo a través del cual actúan sobre el ciclo celular. De este mundo, se distinguen alquilantes, antimetabolitos, alcaloides y antibióticos. Existen igualmente otros antiblásticos que no pertenecen a estos cuatro grupos.  

Los alquilantes transportan sus grupos alquílicos a los constituyentes celulares (a menudo a la envoltura del ADN) y comprometen la función de estos últimos a través de una acción citolítica y mutágena. Los alquilantes incluyen la ciclofosfamida (CFM), la ifosfamida (IFM), el cis-diclorodiaminoplatino (CIS-DDP), la bis-clornitrosourea (BCNU).  

Desde el punto de vista químico, los antimetabolitos son amagos estructurales de los metabolitos e intervienen en los mecanismos de síntesis del ADN, del ARM y de las proteínas; los antimetabolitos actúan, pues, sobre la síntesis de los ácidos nucleicos. El metotrexato (MTX) forma parte de los a antimetabolitos.  

Los alcaloides son sustancias naturales extraídas de los vegetales; y se trata de fármacos que mantiene en todos el mismo mecanismo de acción. La mayor parte de ellos actúa en general sobre la síntesis de los microtúbulos del huso mitótico, provocando la y interrupción del ciclo mitótico. La vinblastina, vincristina (VCR) y en el etopósido (VP 16) forman parte de los alcaloides. 

Los antibióticos antiblásticos son compuestos elaborados por microorganismos y que tienen la capacidad de inhibir el crecimiento celular. Su actividad antiblástica se ejerce a través de mecanismos parecidos: se unen a los polinucleótidos y bloquean la transcripción de nuevo ADN y de nuevo ARN. Este último grupo de fármacos comprender la actinomicina D (ACD), la daunorrubicina (DBN), la adriamicina (ADM), la bleomicina (BLM) y la mitomicina C (Mit. C).  

La quimioterapia está indicada en el tratamiento de los sarcomas primarios de los huesos con un grado elevado de malignidad (osteosarcoma, sarcoma de Ewing, histiocitoma fibroso maligno, fibrosarcoma, angiosarcoma). No se utiliza en el tratamiento del condrosarcoma, excepto en las formas de condrosarcoma indiferenciado. En oncología ortopédica, la quimioterapia está indicada igualmente en los linfoma, las metástasis de carcinoma, las metástasis de neuroblastoma. Los mayores éxitos obtenidos durante los últimos veinte años gracias a la quimioterapia se refieren al osteosarcoma y al sarcoma de Ewing. Los fármacos más eficaces en el tratamiento de los osteosarcoma son el metotrexato, la doxorrubicina, el cis-diclorodiaminoplatino ICONA y ifosfamida. El metotrexato actúa uniéndose a la dihidrofolatoreductasa e impidiendo, por consiguiente, la formación de tetrahidrofolato a partir de el dihidrofolato, lo que influye en la síntesis de las purinas y de la timidina. El metotrexato actúa también directamente como inhibidor de la síntesis proteica pues interviene en las células en fase S y en fase G1. El metotrexato puede administrarse por vía intravenosa o intra-arterial. Los mejores resultados se obtienen utilizando metotrexato a dosis elevadas (superiores a 7 g/m²). El ácido folínico (AF) sirve de antídoto para el metotrexato ya que es capaz de reponer las reservas de fosfatos, debiendo utilizarse durante el tratamiento con metotrexato. El metotrexato presenta toxicidad hematológica, gastroentérica, hepática, neurológica y renal. La adriamicina (ADM) actúa uniéndose al ADN e inhibiendo la síntesis de los ácidos nucleicos; se administra por vía intravenosa en dosis de 60-75 mg/m². La adriamicina presenta toxicidad hematológica, gastroentérica y hepática, siendo también cardiotóxica. El riesgo de que se produzca una descompensación cardiaca es bajo (1%) cuando se mantienen dosis por debajo de la dosis acumulativa de 300 mg/m², aunque aumenta considerablemente por encima de esta dosis. La cardiotoxicidad puede manifestarse sólo de forma tardía lo que implica que los pacientes tratados con adriamicina deberán permanecer bajo control cardiológico. La y ifosfamida (IFM) es un análogo de la ciclofosfamida, habiéndose demostrado en varios estudios que es eficaz en el tratamiento de los osteosarcomas metastásicos. La ifosfamida produce un metabolito, la acroleína que provoca cistitis hemorrágica. Por ello, debe administrarse en asociación con el mercaptoetanol sulfonato de sodio (MESNa) que libera tiol, el cual se combina con la acroleína que y protege la mucosa vesical. La ifosfamida posee igualmente toxicidad hematológica y hepática. El cis-diclorodiaminoplatino (cis-DDP) provoca inhibición selectiva de la síntesis de ADN por alquilación de los residuos nucleófilos del ADN. Puede ser administrado por vía intravenosa o intraarterial. En el cis-DDP que es altamente nefrotóxico, causa frecuentemente náuseas y vómitos y provoca depresión de la médula. Además, es potencialmente ototóxico y neurotóxico. Se utiliza en dosis de 125-135 mg/m2. El tratamiento del osteosarcoma se ha beneficiado con diferentes fórmulas quimioterápicas postoperatorio a su que prevén a la utilización combinada de los medicamentos que se acaban de examinar, lo que ha permitido obtener una supervivencia sin enfermedad que oscila entre el 50 y el 75%.  

Los fármacos más eficaces para la quimioterapia de el sarcoma de Ewing son la ciclofosfamida, la ifosfamida, la vincristina, el etopósido (VP 16) la BCNU y la ACD. La CFM presenta toxicidad hematológica, hepática y vesical. La VCR presenta toxicidad hematológica y neurológica. El tratamiento en el sarcoma Ewing se ha beneficiado también con diferentes fórmulas quimioterápicas que prevén varias combinaciones de los mismos medicamento, lo que ha permitido obtener una supervivencia que varía del 50 al 70%. En varios de estos protocolos, la quimioterapia  está asociada a la radioterapia.  

La quimioterapia postoperatorio, denominada "complementaria" o "coadyuvante", no está exenta de peligros incluso graves, tanto en lo inmediato como posteriormente. Su utilización está, pues, justificada sólo para los tumores de los que se sabe por experiencia que provocan frecuentemente la aparición de metástasis a corto plazo. Proporcionan ejemplos de estos tumores el osteosarcoma y el sarcoma de Ewing, formas en las que en el momento del diagnóstico existe, casi siempre, una diseminación de micrometástasis no localizables por medio de las técnicas de diagnóstico por imágenes. En el caso de tales neoplasias, la quimioterapia complementaria ya ha dado pruebas de su capacidad para alargar la supervivencia y aumentar el porcentaje de curaciones. Incluso teniendo en cuenta que la quimioterapia complementaria, practicada de forma intermitente, no parece producir importantes fenómenos inmunodepresivos, es preciso recordar que puede favorecer el desarrollo de infecciones, debiendo contar con ello en la programación quirúrgica. Desde hace algunos años, la quimioterapia se utiliza también preoperatoriamente (quimioterapia " neocoadyuvante"). Se administra por vía intravenosa e intraarterial durante un período de dos a tres meses. Esta quimioterapia preoperatoria cambia el estadio del tumor. En los pacientes que responden bien, provocan una necrosis casi completa de las células tumorales, mientras que el crecimiento en el tumor queda interrumpido. La pseudocápsula (que envuelve el tumor y está constituida por tejidos comprimidos, reactivos), que es muy delgada en algunos puntos, por todas partes que está muy mal diferenciada y es frágil, edematosa y muy hiperémica, se diferenciada y se hará más sólida, más madura. Está construida a veces por tejido fibroso y a veces por una capa ósea: el edema y la hiperemia desaparecen. La separación entre el tumor y los tejidos sanos vecinos se hace claramente más precisa, lo que facilita mucho la cirugía conservadora. De este modo, gracias a la quimioterapia preoperatorio, a las técnicas modernas de obtención de imágenes y a la mejora de las técnicas quirúrgicas, se ha logrado disminuir de manera notoria la proporción de amputaciones en los tumores malignos de las extremidades. La quimioterapia preoperatoria ha tenido como resultado el hecho de proporcionar un criterio pronóstico válido. En los pacientes que responden bien (necrosis de las células tumorales superior o igual al 90%), el pronóstico es mucho más favorable. La respuesta a la quimioterapia preoperatorio, finalmente, constituye un test de quimiosensibilidad in vivo que permite modificar los agentes químicos que van a emplearse tras la cirugía. Para tratamiento del osteosarcoma y el sarcoma de Ewing, durante los diez a quince últimos años se ha recurrido cada vez más a la quimioterapia neocoadyuvante con los fármacos anteriormente citados. La experiencia de algunos autores demuestra que la quimioterapia neocoadyuvante ha permitido aumentar la supervivencia en los que se refiere al osteosarcoma y al sarcoma de Ewing. En varias de las experiencias clínicas comunicadas, por contrario, no se indica diferencias significativas en relación con la quimioterapia coadyuvante aunque se observa un aumento casi constante de la cirugía conservadora después de la introducción de la quimioterapia preoperatorio en el tratamiento de el osteosarcoma y del sarcoma de Ewing; con respecto al osteosarcoma, se afirma el valor pronóstico de la necrosis inducida por la quimioterapia preoperatorio.  


Efectos tardíos del Tratamiento de Tumores del Hueso

Nefrotoxicidad. El tratamiento continuado con cisplatino a altas dosis provoca que el 60% de pacientes tienen la tasas de filtración glomerular anormal pero el fracaso renal agudo y crónico es raro. El tratamiento continuo con ifosfamida, hay normalmente daño tubular en lugar del daño glomerular. La hipofostatemia ocurre en 21% de pacientes, y puede unirse a la dosis acumulativa. Los pacientes tienen riesgo de sufrir hipofostatemia durante 3 años después del tratamiento.   

Ototoxicidad. Está asociado con el uso de cisplatino, e implica pérdida auditiva de alta frecuencia, que es parcialmente reversible. Está relacionada con la proporción  de dosis en lugar de con la dosis cumulativa, y la toxicidad más probablemente, ocurre con los problemas de oído pre-existentes y con la exposición profesional del ruido. 

Cardiotoxicidad de la  Adriamicina. 20 a 50% de pacientes pueden tener anormalidades subclínicas cardíacas que pueden empeorar con el tiempo. El riesgo aumentado está asociado con las dosis más grandes, dosis cumulativa, y el sexo hembra.   

Segundas neoplasias. Hay una incidencia aumentada de leucemia que puede relacionarse por el uso de agentes  alquilantes. Sin embargo, permanece incierto acerca de si la leucemia es el resultado de una predisposición a la neoplasia o el resultado de la quimioterapia.   

La calidad de vida. La mayoría de los estudios ha sido muy pequeños,  estudios de instituciones simples. Sin embargo, la calidad de vida puede ser afectada por las terapias locales, como el fracaso mecánico de la endoprótesis. Algunos estudios han indicado que el funcionando físico es mejor para los pacientes de salvamento de miembro que para los pacientes con amputación, mientras otros no han mostrado ninguna diferencia. 

En resumen hay muchas anormalidades tardías subclínicas relacionadas con la quimioterapia, pero no está cómo interactuarán con el proceso de envejecimiento normal. Se necesita más información, así como los efectos locales a largo plazo.   

 

Agentes: 

     -  *doxorubicina/adriamicina: 

     -  *cisplatino: 

     -  *methotrexate: 

Quimioterapia Neoadyuvante: 

Puede facilitar la cirugía de salvamento de miembro causando necrosis significativa del tumor primario. 

Protocolo: 

            -  cisplatino: se dan 2 ciclos intra-arteriales a una dosis de 120 mg; 

            -  doxorubicin dado 20 qd del mg durante 3 días; 

 Tumores musculosqueléticos que se tratan con Quimioterapia: 

     -  osteosarcoma 

            - típicamente requiere 3 ciclos de quimioterapia; 

     -  histiocitoma fibroso maligno 

     -  sarcoma de Ewing 

            - típicamente requiere 4 ciclos de quimioterapia; 

     -  mieloma múltiple: 

Tumores musculoesqueléticos que no se tratan con Quimioterapia: 

-  condrosarcoma